Programma

9, 11, 16 e 17 febbraio

dalle 9.30 alle 13.00

Introduzione: stress test, significati e riferimenti regolatori

• Significato di “stress” per un farmaco (principio attivo e formulato)
• Degradazione forzata per convalidare i metodi analitici per gli studi di stabilità (stability indicating power)
• Degradazione forzata per capire le vie della degradazione e per prevenirla: quality by design della stabilità di un medicinale
• Degradazione dipendente da anomale condizioni di conservazione, inconvenienti incidentali nella catena di distribuzione
• Caratteristiche degli studi di degradazione forzata e confronto con gli studi di stabilità formali

Stress test, quando effettuarlo

• Principi attivi nuovi
• Nuove forme farmaceutiche
• Farmaci generici
• Richieste su dossier datati

Fondamenti degli studi di degradazione forzata

• Chimica della degradazione: valutazione della reattività potenziale del principio attivo e della formulazione farmaceutica
  • Idrolisi
  • Condensazioni
  • Isomerizzazioni e trasposizioni
  • Ossidazioni
  • Reazioni fotochimiche
• Meccanismi di ossidazione

• Ossigeno
• Iniziatori di ossidazione
• Radicali liberi
• Perossidi

• Controllo dei meccanismi di ossidazioni

• Radicalico con utilizzo di azoderivati
• Ionico con acqua ossigenata
• Presenza di ioni metallici

Analisi dei fattori di degradazione come analisi del rischio

• I fattori implicati nella degradazione di una sostanza
  • Agenti fisici: temperatura elevata (equazione di Arrhenius e fattori di scala), luce
  • Agenti chimici: pH, acqua (umidità, equazione di Arrhenius completa per gli studi ASAP), ossigeno ed ossidanti
  • Interpretazione cinetica delle condizioni di stress testing e suoi limiti
• I fattori implicati nella degradazione di una formulazione
  • Formulazione (interazione con gli eccipienti)
  • Processo produttivo
  • Interazione contenitore-contenuto
  • Distribuzione e modalità di conservazione particolari

Condizioni sperimentali di uno studio di degradazione forzata

• Scelta degli intervalli operativi per i parametri scelti in funzione dell'analisi del rischio

• Temperatura
• Umidità
• Valori di pH
• Durata dei saggi

• Scelte sperimentali per lo studio

• Sostanze in soluzione
• Cosolventi
• Sospensioni

• Massimo stress e degradazione massima, giustificazioni scientifiche e normative.
• Modalità di conservazione dei campioni: indicazioni pratiche per la realizzazione di un protocollo di studio
• Cenni bibliografici a stress testing di proteine

Gli studi di degradazione forzata e le farmacopee: quando e come sono necessari

Esercitazione:
Casi di principi attivi di farmacopea

Studio della fotodegradazione

• Principi fisici e grandezze fondamentali
• Scelta delle lampade: come sopravvivere alle incoerenze della linea guida Q1B
• Condizioni secondo la linea guida ICH Q1B: principio attivo e forme farmaceutiche
• Interpretazione dei risultati

Aspetti analitici degli studi di degradazione

• Utilizzo di adeguate tecnologie analitiche per la determinazione quali-quantitativa della degradazione.
• Metodi cromatografici compatibili con la spettrometria di massa, quando il ricorso alla spettrometria di massa è indispensabile
• Isolamento e caratterizzazione strutturale delle impurezze
• Caratterizzazione quantitativa delle impurezze e delle loro sostanze di riferimento
• Bilancio di massa (definizione, problematiche e soluzioni)
• Detector alternativi: light scattering, Corona-CAD, indice di rifrazione
• Utilizzo di metodi analitici in parallelo

• HPLC
• Elettroforesi capillare
• Analisi chirale

Esercitazione:
Calcolo del deficit di bilancio di massa e discussione di un caso di studio

Documentazione degli studi di degradazione forzata e GMP

• Quale deve essere il livello di qualità di uno studio e differenza con uno studio di stabilità formale
• Struttura di un protocollo dello studio, deviazioni, emendamenti.
• Struttura del report finale
• Gestione di un progetto in outsourcing:  

• Scelta del laboratorio
• Progetto, monitoraggio dello studio
• Valutazione del rapporto finale

• Report dello studio di degradazione forzata e studio di convalida dei metodi analitici

Identificazione delle impurezze principali di degradazione

• Qualificazione delle impurezze di degradazione:

• Impurezze “ordinarie”, regole ICH Q1A e Q3B
• Impurezze genotossiche, regole ICH M7
• Qualche regola interpretativa di grandi gruppi farmaceutici

• Gestione delle impurezze nell’ambito dei prodotti generici
• Gestione dei dossier di prodotti maturi
• Principali deficiencies regolatorie relative alla valutazione delle impurezze

La letteratura e le normative degli studi di degradazione

• Bibliografia ragionata
• Come organizzare l'aggiornamento continuo               

Recenti applicazioni della cinetica chimica

• La cinetica chimica e gli studi di degradazione: la legge di Arrhenius
• La cinetica chimica per avere rapidamente informazioni di stabilità: cenni ai metodi isocinetici ASAP

Utilità degli studi di degradazione forzata nel ciclo di vita dei medicinali

• Studi intermedi tra gli studi di degradazione forzata e gli studi formali
• Cicli di riscaldamento/congelamento
• Utilizzo degli studi di degradazione forzata per l'interpretazione delle deviazioni dalle condizioni di conservazione durante il trasporto
• Valutazione rapida di nuovi fornitori di principi attivi

Esercitazione:
Impostazione delle condizioni di stress test
Valutazione e interpretazione dei risultati ottenuti