Degradazione Forzata
Assicurare la stabilità dei medicinali e costruire metodi analitici stability indicating 18 Febbraio 19 Febbraio 2020, Milano

Programma

08.45 Registrazione dei Partecipanti (il 1° giorno)
09.00 Inizio dei lavori
11.00 Coffee break
13.00 Colazione di lavoro
17.30 Chiusura dei lavori

 

Introduzione: stress test, significati e riferimenti regolatori

  • Significato di “stress” per un farmaco (principio attivo e formulato)
  • Degradazione forzata per convalidare i metodi analitici per gli studi di stabilità (stability indicating power)
  • Degradazione forzata per capire le vie della degradazione e per prevenirla: quality by design della stabilità di un medicinale
  • Degradazione dipendente da anomale condizioni di conservazione, inconvenienti incidentali nella catena di distribuzione
  • Caratteristiche degli studi di degradazione forzata e confronto con gli studi di stabilità formali

Stress test, quando effettuarlo

  • Principi attivi nuovi
  • Nuove forme farmaceutiche
  • Farmaci generici
  • Richieste su dossier datati

Fondamenti degli studi di degradazione forzata

  • Chimica della degradazione: valutazione della reattività potenziale del principio attivo e della formulazione farmaceutica
    • Idrolisi
    • Condensazioni
    • Isomerizzazioni e trasposizioni
    • Ossidazioni
    • Reazioni fotochimiche
  • Meccanismi di ossidazione
  • Ossigeno
  • Iniziatori di ossidazione
  • Radicali liberi
  • Perossidi
  • Controllo dei meccanismi di ossidazioni
  • Radicalico con utilizzo di azoderivati
  • Ionico con acqua ossigenata
  • Presenza di ioni metallici

Analisi dei fattori di degradazione come analisi del rischio

  • I fattori implicati nella degradazione di una sostanza
    • Agenti fisici: temperatura elevata (equazione di Arrhenius e fattori di scala), luce
    • Agenti chimici: pH, acqua (umidità, equazione di Arrhenius completa per gli studi ASAP), ossigeno ed ossidanti
    • Interpretazione cinetica delle condizioni di stress testing e suoi limiti
  • I fattori implicati nella degradazione di una formulazione
    • Formulazione (interazione con gli eccipienti)
    • Processo produttivo
    • Interazione contenitore-contenuto
    • Distribuzione e modalità di conservazione particolari

Condizioni sperimentali di uno studio di degradazione forzata

  • Scelta degli intervalli operativi per i parametri scelti in funzione dell'analisi del rischio
  • Temperatura
  • Umidità
  • Valori di pH
  • Durata dei saggi
  • Scelte sperimentali per lo studio
  • Sostanze in soluzione
  • Cosolventi
  • Sospensioni
  • Massimo stress e degradazione massima, giustificazioni scientifiche e normative.
  • Modalità di conservazione dei campioni: indicazioni pratiche per la realizzazione di un protocollo di studio
  • Cenni bibliografici a stress testing di proteine

Gli studi di degradazione forzata e le farmacopee: quando e come sono necessari

Esercitazione: casi di principi attivi di farmacopea ()  

Studio della fotodegradazione

  • Principi fisici e grandezze fondamentali
  • Scelta delle lampade: come sopravvivere alle incoerenze della linea guida Q1B
  • Condizioni secondo la linea guida ICH Q1B: principio attivo e forme farmaceutiche
  • Interpretazione dei risultati

Aspetti analitici degli studi di degradazione

  • Utilizzo di adeguate tecnologie analitiche per la determinazione quali-quantitativa della degradazione.
  • Metodi cromatografici compatibili con la spettrometria di massa, quando il ricorso alla spettrometria di massa è indispensabile
  • Isolamento e caratterizzazione strutturale delle impurezze
  • Caratterizzazione quantitativa delle impurezze e delle loro sostanze di riferimento
  • Bilancio di massa (definizione, problematiche e soluzioni)
  • Esercitazione: calcolo del deficit di bilancio di massa e discussione di un caso di studio (Novità 2020)
  • Detector alternativi: light scattering, Corona-CAD, indice di rifrazione
  • Utilizzo di metodi analitici in parallelo
  • HPLC
  • Elettroforesi capillare
  • Analisi chirale

Documentazione degli studi di degradazione forzata e GMP

  • Quale deve essere il livello di qualità di uno studio e differenza con uno studio di stabilità formale
  • Struttura di un protocollo dello studio, deviazioni, emendamenti.
  • Struttura del report finale
  • Gestione di un progetto in outsourcing:  
  • Scelta del laboratorio
  • Progetto, monitoraggio dello studio
  • Valutazione del rapporto finale
  • Report dello studio di degradazione forzata e studio di convalida dei metodi analitici

Identificazione delle impurezze principali di degradazione

  • Qualificazione delle impurezze di degradazione:
  • Impurezze “ordinarie”, regole delle ICH Q1A e Q3B
  • Impurezze genotossiche, regole della ICH M7
  • Qualche regola interpretativa di grandi gruppi farmaceutici
  • Gestione delle impurezze nell’ambito dei prodotti generici
  • Principali deficiencies regolatorie relative alla valutazione delle impurezze

La letteratura e le normative degli studi di degradazione

  • Bibliografia ragionata
  • Come organizzare l'aggiornamento continuo     Novità 2020  

Recenti applicazioni della cinetica chimica

  • La cinetica chimica e gli studi di degradazione: la legge di Arrhenius
  • La cinetica chimica per avere rapidamente informazioni di stabilità: cenni ai metodi isocinetici ASAP

Utilità degli studi di degradazione forzata nel ciclo di vita dei medicinali

  • Studi intermedi tra gli studi di degradazione forzata e gli studi formali
  • Cicli di riscaldamento/congelamento
  • Utilizzo degli studi di degradazione forzata per l'interpretazione delle deviazioni dalle condizioni di conservazione durante il trasporto
  • Valutazione rapida di nuovi fornitori di principi attivi