Forced Degradation - VII Edizione
Sviluppare e implementare metodologie robuste per ottenere risultati analitici utili allo sviluppo della molecola/prodotto in compliance alle richieste regolatorie 15 Gennaio 16 Gennaio 2019, Milano

Programma

Introduzione: stress test, ambiti di applicazione e riferimenti regolatori

  • Significato di “stress” per un farmaco (principio attivo e formulato)
  • Degradazione forzata per convalidare i metodi analitici per gli studi di stabilità (stability indicating power)
  • Degradazione forzata per capire le vie della degradazione e per prevenirla: quality by design della stabilità di un medicinale
  • Degradazione dipendente da anomale condizioni di conservazione, inconvenienti incidentali nella catena di distribuzione
  • Caratteristiche degli studi di degradazione forzata e confronto con gli studi di stabilità formali

 

Stress test, quando: nuove molecole, molecole esistenti e nuovi farmaci

 

Fondamenti degli studi di degradazione forzata

  • Chimica della degradazione: valutazione della reattività potenziale del principio attivo e della formulazione farmaceutica
    • Idrolisi
    • Condensazioni
    • Isomerizzazioni
    • Ossidazioni
  • Reazioni fotochimiche Meccanismi di ossidazione (ossigeno, iniziatori di ossidazione, radicali liberi, perossidi)
  • Controllo dei meccanismi di ossidazioni (radicalico con utilizzo di azoderivati, ionico con acqua ossigenata, presenza di ioni metallici)

 

Analisi dei fattori di degradazione come analisi del rischio

  • I fattori implicati nella degradazione di una sostanza
    • Agenti fisici: temperatura elevata, luce
    • Agenti chimici: pH, acqua (umidità), ossigeno ed ossidanti
  • I fattori implicati nella degradazione di una formulazione
    • Formulazione (interazione con gli eccipienti)
    • Processo produttivo
    • Interazione contenitore-contenuto
    • Distribuzione e modalità di conservazione particolari

 

Condizioni sperimentali di uno studio di degradazione forzata

  • Scelta degli intervalli operativi adeguati per i parametri scelti
  • Protocollo di massima per uno studio predittivo in funzione dei fattori di degradazione descritti
  • Stress massimo e degradazione massima
  • Significato cinetico delle condizioni di stress testing
  • Condizioni sperimentali per lo studio delle sostanze allo stato solido (temperatura, umidità e durata dei saggi)
  • Condizioni sperimentali per lo studio delle sostanze in soluzione o sospensione: cosolventi, valori di pH, temperatura e durata dei saggi)
  • Indicazioni pratiche per la realizzazione di un protocollo di studio
  • Cenni bibliografici a stress testing di proteine

 

Gli studi di degradazione e le farmacopee: cosa fare in assenza di monografie                 News 2019

 

Studio della fotodegradazione

  • Principi fisici e grandezze fondamentali
  • Scelta delle lampade: come sopravvivere alle incoerenze della linea guida Q1B
  • Condizioni secondo la linea guida ICH Q1B: stato solido e forme farmaceutiche
  • Interpretazione dei risultati

 

Aspetti analitici degli studi di degradazione

  • Utilizzo di adeguate tecnologie analitiche per la determinazione quali-quantitativa della degradazione (HPLC con rilevatore spettrofotometrico a serie di diodi, HPLC con rilevatore a spettrometri massa)
  • Isolamento e caratterizzazione strutturale delle impurezze
  • Caratterizzazione quantitativa delle impurezze e delle loro sostanze di riferimento
  • Bilancio di massa (definizione, problematiche e soluzioni)
  • Utilizzo di metodi analitici in parallelo (HPLC, TLC, Elettroforesi capillare, analisi chirale)

 

Documentazione degli studi di degradazione forzata e GMP

  • Quale deve essere il livello di qualità di uno studio e differenza con uno studio di stabilità formale
  • Struttura di un protocollo dello studio, deviazioni, emendamenti.
  • Timeline del progetto e gestione per persone coinvolte dai proposal al monitoraggio dello studio
  • Struttura del report finale
  • Report dello studio:
  • Stesura di un report ed analisi critica del report di uno studio commissionato ad un laboratorio esterno
  • Report dello studio di degradazione forzata e studio di convalida dei metodi analitici

 

Identificazione delle impurezze principali di degradazione

  • Qualificazione delle impurezze di degradazione:

      o    Impurezze “ordinarie”, regole delle ICH Q1A e Q3B

      o    Impurezze genotossiche, regole della ICH M7

      o    Qualche regola interpretativa di grandi gruppi farmaceutici

  • Gestione delle impurezze nell’ambito dei prodotti generici
  • Principali deficiencies regolatorie relative alla valutazione delle impurezze

 

La letteratura e le normative degli studi di degradazione: come proseguire autonomamente l’aggiornamento                                              

News 2019

 

Recenti applicazioni della cinetica chimica

  • La  cinetica chimica e gli studi di degradazione: la legge di Arrhenius
  • La cinetica chimica per avere rapidamente informazioni di stabilità: i metodi isocinetici ASAP

 

Utilità degli studi di degradazione forzata nel ciclo di vita dei medicinali

  • Interpretazione delle deviazioni dalle condizioni di conservazione durante il trasporto
  • Valutazione rapida di nuovi fornitori di principi attivi

 

Studi di degradazione forzata e sviluppo farmaceutico di un prodotto (formulazione e confezionamento): aspetti tecnico-regolatori                                                                           News 2019

  • Richieste regolatorie per i Forced Degradation Studies (FDS)
  • Impostazione di FDS in funzione della fase e del prodotto in sviluppo
  • Cenni su meccanismi di degradazione dell'attivo allo stato solido e di interazione farmaco-eccipiente
  • Valutazione dati di FDS per lo sviluppo di un metodo analitico stability-indicating in prospettiva di studi di stabilità:
  • per API & prodotto
  • per scelta del confezionamento
  • per lo sviluppo formulativo di un prodotto
     
  • Carenze regolatorie per dati di FDS

 

Esercitazione

Valutazione delle condizioni di stress test e interpretazione dei risultati ottenuti