xxx statistica nei laboratori analitici

Perché è importante la statistica nei laboratori analitici

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Perché è importante la statistica nei laboratori analitici?

Effettuando una misura analitica vogliamo conoscere un valore dell’oggetto dell’analisi, per esempio il valore del contenuto di un’impurezza. Su ogni risultato sperimentale abbiamo però un’incertezza dovuta agli errori del procedimento di misura,  che sono errori casuali (problema della precisione) o  sistematici (problema dell’accuratezza).

Per capire la relazione tra il valore trovato ed il valore vero  e per prendere decisioni  come la decisione di accettare o rifiutare un lotto dovremmo conoscere l’incertezza del risultato, che però non è direttamente accessibile. Delle ipotesi sulle cause dell’errore e l’applicazione della statistica ci aiutano a stimare l’incertezza del risultato ed a prendere le decisioni sul prodotto analizzato.

In quali occasioni utilizziamo maggiormente la statistica?

Il momento privilegiato per la determinazione dell’incertezza di una misura è la convalida analitica, attraverso cui verifichiamo se il metodo è adatto allo scopo. La convalida analitica non è un puro esercizio di statistica, perché lo schema con cui si effettuano gli esperimenti corrisponde alla conoscenza delle cause dell’errore sperimentale che viene dall’esperienza analitica accumulata nel corso di tantissimi anni. La statistica però è indispensabile per tirare delle conclusioni valide e non arbitrarie dai numerosi risultati ottenuti nel corso della convalida; il punto di raccordo tra l’esperienza scientifica sulle cause di errore e l’applicazione della statistica è l’uso dei modelli dell’errore.

La statistica serve però anche a seguire un processo nel tempo, che può essere un processo produttivo o lo stesso metodo analitico, misurare la sua variabilità e controllare se le variazioni del processo sono spiegabili con la variabilità “normale” o se dimostrano delle anomalie di funzionamento del processo, in modo da poter agire in tempo e riportarlo sotto controllo;  è la statistica di processo.

Inoltre quando dobbiamo mettere a punto un processo, sia ancora produttivo o analitico, le potenti tecniche del disegno sperimentale ci aiutano a fare questo lavoro in modo efficiente, cioè con il minor numero possibile di esperimenti ed arrivando in modo sicuro alle migliori conclusioni sui parametri ottimali (per esempio temperatura, pressione, stechiometria e concentrazione dei reagenti, ecc.) e sul range in cui possiamo variarli senza compromettere la qualità del prodotto (robustezza).

Gli studi di stabilità sono un esempio concreto di come sia importante saper calcolare la propagazione dell’incertezza del risultato analitico e della variabilità del prodotto sull’informazione finale che ci interessa, il periodo di validità: tutti i lotti che produrremo dovranno rimanere in specifica sino alla scadenza, ed a questa ragionevole certezza dobbiamo arrivare tenendo conto delle fonti di variabilità analitiche e del processo produttivo.

 

Ci sono richieste precise sull’uso della statistica nelle convalide analitiche da parte delle autorità preposte alla registrazione dei farmaci ed alla verifica dell’aderenza alle GMP?

Le definizioni, il disegno sperimentale minimo e l’elaborazione statistica minima per le convalide analitiche sono definite nella linea guida ICH Q2(R1) formulata negli anni novanta. Se questo documento è ancora sostanzialmente valido, si sta muovendo però l’interesse delle autorità a significative precisazioni. Intanto il metodo analitico non è più visto come una procedura fissata una vota per tutte, ma come un processo sottoposto ad un continuo miglioramento e ad un continuo controllo delle sue performance descritte nel rapporto di convalida: è il concetto di life cycle del metodo analitico.

Si tende a chiedere poi un maggiore rigore nella conclusione che i dati della convalida dimostrano l’appropriatezza del metodo. Per fare un solo esempio, consideriamo uno studio di accuratezza, in cui paragoniamo i nostri dati sperimentali ad un valore di riferimento, o valore vero, magari su un campione che abbiamo costruito accuratamente. Un modo  tipico di ragionare in statistica è rispondere alla domanda se la differenza trovata tra il valore medio ed il valore vero sia o no statisticamente significativo. La conclusione che se ne trae premia però i dati poco precisi, e ciò è sicuramente paradossale. La USP propone dunque un diverso metodo di confronto, il metodo TOST, che porta a conclusioni più significative. E’ solo un esempio di ciò che si sta muovendo in ambito normativo, per ora descritto da documenti in bozza e non ancora in norme cogenti, dopo decenni di riflessioni sull’applicazione della linea guida ICH Q2(R1).

 

Quanto deve sapere di statistica un chimico analitico o un responsabile di controllo qualità? Che strumenti ha a disposizione?

E’ un problema scottante, perché tecniche, normative regolatorie di registrazione e normative di qualità richiedono sempre maggiori approfondimenti. Naturalmente ci si può appoggiare a specialisti esterni al laboratorio, ma altrettanto naturalmente si tende a possedere almeno le capacità operative più di routine.

Anche nel caso del ricorso a specialisti esterni dobbiamo avere un minimo di basi di statistica almeno per formulare loro bene il problema e per capire se lo hanno veramente risolto.

Non è necessario ovviamente conoscere tutta la teoria, ed in particolare la derivazione delle equazioni, ed un lavoro esauriente di questo tipo è sicuramente proibitivo per il chimico analitico, anche se è interessante e qualche volta utile. Dobbiamo però capire sempre il significato dei test che applichiamo e, per quanto riguarda le tecniche che applichiamo direttamente, dobbiamo capirne esattamente l’operatività. Non possiamo avere dubbi sul perché e sul significato di ciò che abbiamo fatto e sulla correttezza di ciò che abbiamo fatto, e dobbiamo saper leggere i rapporti che ci vengono forniti dall’esterno. gli strumenti a nostra disposizione sono i semplici fogli elettronici o programmi appositamente scritti per utenti non necessariamente specializzati, o programmi per utenti esperti: la scelta dipenderà dalla complessità del problema e dai vincoli delle norme di qualità.

 

Giovanni Boccardi

Esperto di Chimica Analitica Farmaceutica – Trainer di Pharmahub

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